標簽：生物反應(yīng)器  載體 生物技術(shù)
   微載體生物反應(yīng)器是一種用于大批量培養(yǎng)哺乳動物細胞的生物反應(yīng)器，它即可以滿足培養(yǎng)依賴貼壁和非貼壁的哺乳動物細胞，還滿足于多管陣列的生物反應(yīng)器系統(tǒng)的所需條件。
    近年來，創(chuàng)造生物活性分子（包括單克隆抗體）的新技術(shù)創(chuàng)造了一個蓬勃發(fā)展的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。目前將基因?qū)爰毎@項技術(shù)的發(fā)展也相對區(qū)域成熟，大規(guī)模生產(chǎn)生物細胞的生物反應(yīng)器也是層出不窮。常見的類型主要可分為微生物發(fā)酵培養(yǎng)系統(tǒng)和細胞培養(yǎng)系統(tǒng)。微生物發(fā)酵系統(tǒng)通常很少用于規(guī)?；a(chǎn)當前所需的生物分子，這主要是因為細菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)不同于哺乳動物細胞的蛋白質(zhì)。因此，哺乳動物細胞生長正在成為醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)中一個非常重要的領(lǐng)域。90年代初，在生物反應(yīng)器領(lǐng)域中，氧轉(zhuǎn)移不足成為哺乳動物細胞生長的生物反應(yīng)器的所面臨的主要問題。
例如，單克隆抗體的體內(nèi)生產(chǎn)涉及用產(chǎn)生抗體的雜交瘤細胞對小鼠進行腹膜內(nèi)接種，然后收集富含抗體的腹水。然而，一只小鼠通常需要長達 8 周的時間才能產(chǎn)生 40-200 毫克的抗體，而且回收的抗體被小鼠蛋白質(zhì)污染，當注射到人體中時會導(dǎo)致血清病。此外，老鼠的維護成本很高，而且生產(chǎn)成本不會隨著規(guī)模的擴大而降低。此外，不能在小鼠中培養(yǎng)人單克隆抗體。
鑒于上述缺點，通常使用分批或連續(xù)系統(tǒng)的體外培養(yǎng)技術(shù)來進行細胞的大批量成產(chǎn)。然而，體外細胞密度通常不超過1×10 7 個細胞/ml，所得產(chǎn)物濃度也較低（0.01-0.1 mg/ml vs. 1-10 mg/ml 體內(nèi)）。


     分批培養(yǎng)涉及在一批培養(yǎng)基中生長，而不是嘗試從細胞中連續(xù)分離培養(yǎng)基和產(chǎn)品。分批培養(yǎng)系統(tǒng)的一個主要問題是氧氣轉(zhuǎn)移不良。哺乳動物細胞需氧量介于 0.053 毫摩爾 O 2 /L-hr-10 6細胞/毫升至 0.59 毫摩爾 O 2 /L-hr-10 6 之間細胞/毫升。與微生物發(fā)酵不同的是，由于哺乳動物細胞缺乏剛性細胞壁并且通常無法承受由此產(chǎn)生的剪切力，因此無法迫使氧氣氣泡通過反應(yīng)器。后來改善了細胞充氣的方法，例如使用氣升對流力和限制葉輪技術(shù)。然而，這些方法只能減少對細胞的剪切力和物理創(chuàng)傷，并不能消除這些問題。盡管如此，細胞產(chǎn)量仍然受到氧濃度的限制。這種培養(yǎng)方式的另一個重要的問題是消除廢物的問題。離心可用于去除舊培養(yǎng)基，但這會增加污染的可能性，也會導(dǎo)致大量細胞損傷。
還有一種規(guī)?；毎囵B(yǎng)方式是將細胞封裝在海藻酸鹽凝膠或海藻酸鹽凝膠中，并被具有可控孔的半透聚合物膜包圍，這是培養(yǎng)哺乳動物細胞的另一種方法。在前一種程序中，細胞蛋白質(zhì)進入培養(yǎng)基，而在后一種方法中，產(chǎn)品被困在珠子中，然后必須破裂以釋放產(chǎn)品。雖然這可以產(chǎn)生高濃度的抗體，但這兩種方法都是有限的，因為細胞最終會破壞珠子并受到所有批處理過程的限制。
     連續(xù)培養(yǎng)包括在連續(xù)的基礎(chǔ)上從培養(yǎng)基中分離細胞。幾種方法包括恒化器細胞保留和細胞保護系統(tǒng)（例如，中空纖維、陶瓷盒）。與分批培養(yǎng)相比，連續(xù)培養(yǎng)的主要優(yōu)點是能夠控制關(guān)鍵培養(yǎng)基成分的濃度；在毒性積累發(fā)生之前清除廢物的能力；將細胞培養(yǎng)物保持在其生長狀態(tài)更長時間的能力；以及重復(fù)使用培養(yǎng)基和昂貴的生長因子、血清和其他添加劑的能力。
     細胞滯留生產(chǎn)受益于培養(yǎng)基的連續(xù)流動，通過去除生長抑制劑和為細胞提供新鮮的營養(yǎng)來源，導(dǎo)致更高的細胞密度和產(chǎn)品產(chǎn)量。許多細胞滯留系統(tǒng)利用微載體來培養(yǎng)貼壁依賴性細胞。微載體的包括中空玻璃微球和帶電或膠原包被的微球。這些微載體除了能夠提供大的附著表面外，還可以促進懸浮和分離。
     在該領(lǐng)域還有另一種細胞培養(yǎng)方法：中空纖維反應(yīng)器系統(tǒng)，它是通過中空毛細管灌注培養(yǎng)基，使細胞暴露于更自然的環(huán)境中。細胞可以由恒定流量的新鮮培養(yǎng)基和氣體支持，并且可以直接去除產(chǎn)物。這種方法的一個缺點在于細胞在毛細管周圍和之間生長并最終破壞纖維，因此，該反應(yīng)器系統(tǒng)不能長時間運行，并且難以去除培養(yǎng)細胞。
中空纖維反應(yīng)器的另一個嚴重缺點是有害的代謝和營養(yǎng)梯度沿著毛細管的長度沿軸向和徑向發(fā)展，因為需要介質(zhì)非常緩慢地流過具有窄內(nèi)徑的管。受溶解度限制的氧氣和二氧化碳張力相對集中于在管的兩端。另外，由于培養(yǎng)基緩慢流動，營養(yǎng)物的分布容易受中空纖維反應(yīng)器中的擴散影響而導(dǎo)致營養(yǎng)不均衡。

      近些年，技術(shù)革新后的微載體培養(yǎng)生物反應(yīng)器結(jié)合了全自動微電腦控氧系統(tǒng)有效解決了氧轉(zhuǎn)移不足等棘手問題，成為規(guī)模化懸浮細胞培養(yǎng)、哺乳動物細胞培養(yǎng)的主流實驗設(shè)備。
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